Palmitoiletanolamide per il dolore cronico

Il dolore cronico, muscoloscheletrico o neuropatico, è uno dei problemi più diffusi e invalidanti nella popolazione adulta, soprattutto anziana. Tra le sostanze studiate per gestirlo c’è una molecola che il nostro corpo produce da sé: la palmitoiletanolamide, o PEA.

Nonostante gli studi clinici abbiano coinvolto complessivamente oltre 5000 pazienti, e nonostante i risultati promettenti nella gestione del dolore neuropatico, la PEA è ancora poco conosciuta in ambito sanitario. Facciamo il punto su che cosa è stato scoperto finora: come agisce, per quali disturbi è stata studiata e quanto è sicura.

Che cos’è la palmitoiletanolamide

La PEA è stata isolata per la prima volta nel 1957, estraendola dal tuorlo d’uovo, dalla lecitina di soia e dall’olio di arachidi. Solo nel 1965 è stata identificata anche nei tessuti dei mammiferi come componente endogeno, cioè prodotto dall’organismo stesso.

Dal punto di vista chimico è una N-aciletanolammina, la stessa famiglia di cui fanno parte l’anandamide (AEA), un ligando dei recettori dei cannabinoidi, e l’oleoiletanolamide (OEA), un agonista dei recettori PPAR-alfa. Negli anni Settanta la comunità scientifica ha iniziato a interessarsene perché si era dimostrata efficace come analgesico e antinfiammatorio.

Assorbimento e metabolismo

Nonostante i numerosi studi, la biodisponibilità orale della PEA non è ancora ben conosciuta. È una molecola lipofila: somministrata nell’uomo in forma micronizzata alla dose di 300 mg, fa salire la sua concentrazione nel sangue da 10 a 23 pmol/ml nell’arco di due ore, per poi tornare ai livelli basali entro 4-6 ore.

Nel topo circa l’1% della dose orale sembra raggiungere il tessuto cerebrale, l’ipotalamo, l’ipofisi e le ghiandole surrenali; nell’uomo, però, la distribuzione dopo assunzione orale è ancora poco nota.

Sul metabolismo si sa di più. La PEA viene degradata da due classi di enzimi:

• FAAH (fatty acid amide hydrolase), più rapida nei confronti dell’anandamide;
• NAAA (N-acylethanolamine acid amidase), più specifica per la PEA.

L’entità del metabolismo varia in base al tessuto, a seconda che sia sano o infiammato, ed è diversa per la PEA endogena e per quella assunta dall’esterno; per la PEA esogena entrambi gli enzimi hanno un ruolo chiave.

Come agisce: i bersagli della PEA

Recettori PPAR-alfa

La PEA agisce principalmente come agonista dei recettori PPAR-alfa (recettori attivati da proliferatori perossisomiali). Questo promuove una forte azione antinfiammatoria: riduce l’espressione del fattore NF-κB e inibisce il rilascio di citochine pro-infiammatorie come TNF-α, IL-1β e IL-6, con un’azione protettiva anche sul sistema cardiovascolare. In uno studio sul topo ha ridotto anche il rilascio del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), inibendo l’angiogenesi.

Recettore vanilloide TRPV1

Il TRPV1 è un canale cationico molto permeabile al calcio, presente in tutto il corpo e in particolare nelle cellule epiteliali e nei terminali nervosi. È chiamato anche recettore della capsaicina, il principio attivo del peperoncino: quando viene attivato provoca prima dolore e vasodilatazione, poi una desensibilizzazione che lo rende refrattario agli stimoli successivi. Per questo la sensazione di bruciore della capsaicina è seguita dall’effetto analgesico.

La PEA attiva il TRPV1 in modo dose-dipendente, ma con potenza molto inferiore a quella della capsaicina; soprattutto ne favorisce l’attivazione e la successiva desensibilizzazione potenziando l’effetto dell’anandamide (effetto “entourage”).

Recettore GPR55

Il GPR55 è un recettore accoppiato a proteine G, considerato un recettore non canonico dei cannabinoidi, coinvolto nell’analgesia e nel controllo della proliferazione e della morte cellulare. È presente in molti organi e cellule: sistema nervoso centrale, milza, midollo osseo, piastrine, alcune cellule immunitarie e molte cellule tumorali, dove alte concentrazioni indicano aumentata proliferazione. Il suo ligando naturale è l’alfa-lisofosfatidilinositolo (LPI). Sull’azione della PEA su questo recettore ci sono ancora poche informazioni.

PEA e dolore cronico

Secondo l’American Pain Society, negli Stati Uniti il dolore cronico riguarda circa il 35% della popolazione; in Europa la prevalenza negli adulti è stimata tra il 16% e il 46%, cioè circa 80 milioni di persone. Si distinguono soprattutto:

• dolore infiammatorio cronico, legato a lesioni dei tessuti (per esempio artrosi e artrite reumatoide);
• dolore neuropatico, causato da lesioni (come la compressione di un nervo) o da malattie del sistema somatosensoriale (per esempio neuropatia diabetica e nevralgia post-erpetica).

Nei principali studi clinici si usano dosi tra 300 e 1200 mg al giorno per un periodo medio di 8-12 settimane. In quasi tutti gli studi la PEA per bocca è associata a una riduzione significativa del dolore, con un buon effetto analgesico e un miglioramento della qualità della vita.

La PEA è considerata potenzialmente efficace nel dolore cronico quando viene assunta per almeno 4 settimane.

Alcune revisioni sistematiche e meta-analisi evidenziano però dei limiti: non è ancora chiaro quali siano i dosaggi ottimali, né se la PEA funzioni su qualsiasi dolore cronico o sia più specifica per alcune malattie. In generale potrebbe essere utile in:

• sindrome del tunnel carpale;
• lombalgia e lombosciatalgia;
• cefalea;
• fibromialgia;
• dolore pelvico da endometriosi;
• dolore neuropatico nel diabete;
• artrite reumatoide;
• osteoartrosi.

Lombalgia e sciatalgia

La lombalgia è molto frequente (nel corso della vita colpisce circa il 70% delle persone) e, quando ha una componente neuropatica, come nella lombosciatalgia cronica, è particolarmente invalidante. In uno studio clinico la PEA alla dose di 600 mg al giorno è risultata molto efficace in questo tipo di dolore.

Un recente lavoro in vitro ha inoltre valutato positivamente l’associazione tra PEA ed estratto di equiseto (titolato al 10% in silice), che sembra migliorarne il profilo antinfiammatorio. Non ci sono ancora studi sull’uomo, anche se l’equiseto è usato tradizionalmente contro il dolore e negli studi sugli animali si è dimostrato antinfiammatorio e analgesico.

Dolore pelvico da endometriosi

Uno studio pilota in aperto su 30 donne con endometriosi diagnosticata in laparoscopia ha mostrato che l’assunzione per 90 giorni di PEA micronizzata (400 mg al giorno) associata a polidatina (40 mg al giorno), un precursore del resveratrolo, riduce i dolori pelvici e migliora la qualità della vita. È uno studio preliminare, ma apre una strada interessante.

Gli altri campi di ricerca

Oltre all’azione antinfiammatoria e analgesica, ci sono evidenze cliniche, per ora da studi minori, sull’utilità della PEA in Alzheimer, disturbi dello spettro autistico, tumori, glaucoma e insonnia.

Disturbi dello spettro autistico

Uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, su 70 bambini autistici tra 4 e 12 anni ha valutato l’associazione tra risperidone e PEA: dopo 10 settimane sono migliorati irritabilità e iperattività. La PEA potrebbe quindi potenziare l’efficacia del risperidone.

Sono descritti anche due casi di ragazzi autistici di 13 e 15 anni: il primo ha ricevuto 300 mg al giorno nella prima settimana e poi 600 mg al giorno fino al trentesimo giorno, il secondo 600 mg al giorno per 3 mesi. Entrambi hanno mostrato rapidi miglioramenti cognitivi e comportamentali, senza effetti collaterali.

Declino cognitivo e disturbi neuropsichiatrici

La PEA raggiunge il tessuto cerebrale e alcuni studi indicano che può promuovere la neurogenesi, in particolare nell’ippocampo, la regione coinvolta in apprendimento e memoria. Negli animali sembra ridurre lo stress ossidativo e le molecole pro-infiammatorie, migliorando la trasmissione glutammatergica e le funzioni neurocomportamentali. Nell’uomo le sue reali potenzialità non sono ancora chiare, anche se alcuni studi preliminari suggeriscono un possibile effetto protettivo sui neuroni.

• Mania acuta: in uno studio randomizzato in doppio cieco su 63 pazienti, la PEA ha migliorato i risultati della terapia standard con sali di litio e risperidone dopo 6 settimane.
• Demenza frontotemporale: in 52 pazienti con diagnosi probabile, un trattamento di 4 settimane con PEA associata a luteolina ha migliorato i sintomi senza effetti collaterali; i ricercatori ipotizzano anche una modulazione della trasmissione GABAergica.

Glaucoma

In uno studio crossover su 40 pazienti con ipertensione oculare, l’assunzione di 600 mg al giorno di PEA per 4 mesi ha migliorato la funzione endoteliale e ridotto diversi fattori infiammatori.

Insonnia

Uno studio randomizzato in doppio cieco su 103 adulti, durato 8 settimane, ha mostrato che 350 mg di PEA un’ora prima di dormire migliorano la qualità del sonno, riducendo il tempo necessario ad addormentarsi e migliorando la lucidità al risveglio. Altri lavori, però, non hanno riscontrato miglioramenti: servono studi su larga scala.

Quale forma si assorbe meglio

Essendo lipofila, la PEA è poco solubile in acqua e si assorbe poco per bocca. Per migliorarne la biodisponibilità è preferibile usare forme micronizzate, cioè ridotte in particelle molto piccole. In commercio esistono diversi gradi di micronizzazione, ma tra queste formule non sono state rilevate differenze statisticamente significative di efficacia clinica.

Sicurezza

La PEA è considerata una molecola sicura e di norma non provoca effetti collaterali. Non è mutagena né genotossica. Negli studi tossicologici sul ratto non sono emersi effetti tossici con dosi fino a 1000 mg per kg di peso corporeo al giorno, sia per 14 sia per 90 giorni; negli studi clinici sull’uomo è risultata ben tollerata alle dosi usate.

I dati di sicurezza indicano che la PEA offre più benefici che effetti collaterali.

La PEA negli integratori alimentari

Il Ministero della Salute ha inserito la palmitoiletanolamide tra le sostanze ammesse negli integratori alimentari. Tuttavia non sono stati ancora definiti effetti fisiologici e dosaggi: per questo, dal punto di vista normativo, gli integratori a base di PEA non possono vantare alcun claim.

Mettiti alla prova

In conclusione

La palmitoiletanolamide è una molecola prodotta dal nostro organismo, con un’azione antinfiammatoria e analgesica legata soprattutto ai recettori PPAR-alfa e TRPV1. Gli studi indicano che può ridurre in modo significativo il dolore cronico, in particolare neuropatico, se assunta per almeno 4 settimane, ed è molto sicura. Restano da chiarire i dosaggi ottimali e le indicazioni precise, mentre gli impieghi in autismo, declino cognitivo, glaucoma e insonnia sono promettenti ma ancora preliminari.

La PEA è una molecola sicura e promettente contro il dolore cronico, che meriterebbe più spazio nella ricerca e nella pratica clinica.

Bibliografia