Berberina: struttura chimica, assorbimento e ruolo del microbiota

La berberina è una delle sostanze naturali più studiate degli ultimi anni: se ne parla per il colesterolo, per la glicemia e perfino per la ricerca in campo oncologico. Prima di capire che cosa può fare, però, conviene capire che cos’è, come è fatta e soprattutto che cosa le succede una volta assunta per bocca.

Ed è proprio qui che emerge il suo grande limite: la berberina viene assorbita pochissimo. Conoscere la sua struttura chimica, il suo destino nell’organismo e il ruolo sorprendente del microbiota intestinale aiuta a leggere con occhio più critico tutto ciò che si dice su questa molecola.

Che cos’è la berberina e dove si trova

La berberina è un alcaloide isochinolinico appartenente alla classe delle protoberberine. Si trova principalmente nelle radici, nei rizomi e nella corteccia di diverse piante delle famiglie Berberidaceae, Ranunculaceae e Papaveraceae.

Come sostanza pura, la berberina si presenta come una polvere gialla, dall’odore molto lieve, quasi impercettibile, e dal sapore amaro. Il punto di fusione è compreso tra 145,1 e 146,7 °C e la massa molecolare è di circa 336 g/mol. È solubile in acqua calda, meno solubile in acqua fredda e in etanolo, mentre non si scioglie nei solventi organici come il benzene e l’etere.

La struttura chimica

Dal punto di vista strutturale la berberina è un sale di ammonio quaternario con una struttura a quattro anelli (indicati con le lettere da A a D), che comprende un nucleo isochinolinico. Due dettagli della sua struttura sono particolarmente importanti per l’attività farmacologica:

• nelle posizioni 2 e 3 dell’anello A si trova il gruppo metilendiossi, che si è rivelato uno dei principali elementi alla base dell’attività antitumorale osservata negli studi sperimentali;
• nelle posizioni 9 e 10 dell’anello D si trovano due gruppi metossilici, anch’essi molto importanti per l’attività della molecola.

Oggi la ricerca si concentra sull’introduzione di nuovi gruppi funzionali, soprattutto sugli anelli C e D, con l’obiettivo di ottenere derivati con un’attività farmacologica sempre maggiore.

Perché la berberina si assorbe così poco

Quando la berberina viene assunta per bocca, diversi fattori ne riducono fortemente l’assorbimento. Il primo è la sua scarsa solubilità in acqua. Il secondo è la glicoproteina P (P-gp), presente sulla membrana apicale degli enterociti, le cellule che rivestono l’intestino.

La glicoproteina P è una pompa di efflusso ATP-dipendente: nelle cellule della mucosa dell’intestino tenue ha il compito di limitare l’assorbimento sistemico delle sostanze presenti nel lume intestinale. In pratica funziona come una barriera di difesa contro l’ingresso di sostanze potenzialmente tossiche o non riconosciute. La berberina viene “catturata” da questa pompa e rimandata indietro, e questo ne riduce ulteriormente l’assorbimento.

Quel poco di berberina che supera questi ostacoli va incontro a un importante metabolismo di primo passaggio, già nella parete intestinale e poi nel fegato, che ne trasforma gran parte prima che raggiunga la circolazione generale.

Si stima che la biodisponibilità orale della berberina nell’uomo sia molto inferiore all’1% della dose assunta.

Metabolismo ed eliminazione

L’organismo attua numerose reazioni per trasformare la berberina, e queste reazioni avvengono non solo nel fegato ma anche nell’intestino. Le analisi cromatografiche hanno individuato moltissimi metaboliti secondari sia nelle feci sia nelle urine: un segno della quantità di trasformazioni a cui va incontro questo alcaloide.

Un esempio è la demetilazione ossidativa operata dal citocromo P450 nel fegato, seguita dalla coniugazione con l’acido glucuronico. Quest’ultima è una reazione di fase II del metabolismo, che ha proprio lo scopo di rendere le molecole più solubili in acqua e quindi più facili da eliminare.

I principali punti di attacco del citocromo P450 sono gli stessi che rendono la molecola attiva:

• i carboni in posizione 2 e 3 dell’anello A, cioè il gruppo metilendiossi;
• i carboni in posizione 9 e 10 dell’anello D, cioè i due gruppi metossilici.

La via principale di eliminazione sono le feci, attraverso le quali viene eliminata una parte della berberina assunta per bocca (le percentuali riportate variano tra gli studi farmacocinetici, in parte condotti su animali). In misura minore la berberina viene eliminata anche attraverso i reni e la bile.

Metaboliti che restano attivi

Nonostante questi processi di detossificazione, alcuni metaboliti secondari della berberina, come la columbamina, la demetilenberberina e la berberubina, conservano gran parte dell’attività farmacologica della molecola di partenza.

Una parte degli effetti attribuiti alla berberina potrebbe dipendere anche dai suoi metaboliti, che restano in gran parte attivi.

Il ruolo del microbiota intestinale

Il microbiota intestinale svolge un ruolo cruciale nell’assorbimento della berberina, perché la trasforma in una forma più assimilabile: la diidroberberina.

La diidroberberina è la forma ridotta della berberina: si ottiene per riduzione dell’azoto quaternario, con una perdita parziale della struttura aromatica dell’anello C. Il risultato è una molecola più lipofila e con carica neutra.

Dal punto di vista della biodisponibilità i vantaggi sono notevoli:

1. la diidroberberina è meno riconosciuta dalla glicoproteina P e può quindi aggirare questo sistema di difesa;
2. raggiunge così più velocemente il circolo sanguigno;
3. una volta nel sangue, viene riconvertita in berberina per ossidazione.

Berberina e acido butirrico

Su modello animale la berberina ha mostrato la capacità di aumentare la produzione di acido butirrico da parte del microbiota intestinale. Se questo effetto venisse confermato anche nell’uomo, la berberina potrebbe rivelarsi una molecola interessante per sostenere il metabolismo energetico delle cellule della mucosa dell’intestino crasso. Per ora, però, si tratta di un dato sperimentale.

Mettiti alla prova

In conclusione

La berberina è un alcaloide vegetale con una struttura chimica ben caratterizzata, in cui il gruppo metilendiossi e i due gruppi metossilici hanno un ruolo centrale nell’attività farmacologica. Il suo limite principale è la scarsissima biodisponibilità orale, dovuta alla bassa solubilità, all’azione della glicoproteina P e a un intenso metabolismo intestinale ed epatico.

A complicare e allo stesso tempo arricchire il quadro intervengono i metaboliti ancora attivi e il microbiota intestinale, che trasforma la berberina in diidroberberina favorendone l’ingresso nel sangue.

Per capire la berberina non basta chiedersi che cosa fa: bisogna chiedersi anche quanta ne arriva davvero nell’organismo, e in quale forma.

Bibliografia