Omega-3 e trigliceridi alti: di quanto li riducono e con quali dosi

Chi ha i trigliceridi alti si è probabilmente sentito dire almeno una volta: “prendi gli omega-3”. Ma le domande corrette sono altre: li abbassano davvero? Di quanto? E soprattutto: questo si traduce in meno infarti e meno ictus?

Ridurre un parametro di laboratorio non equivale automaticamente a ridurre un evento clinico. Per questo conviene guardare in ordine il meccanismo biologico, i trial randomizzati, le meta-analisi e le raccomandazioni delle linee guida internazionali.

I trigliceridi sono davvero un bersaglio clinico?

I trigliceridi elevati sono associati a un aumento del rischio cardiovascolare. Le evidenze genetiche (studi di randomizzazione mendeliana) hanno suggerito un ruolo causale delle lipoproteine ricche di trigliceridi nell’aterosclerosi.

Le principali linee guida e documenti di consenso, tra cui quelli della European Society of Cardiology (ESC/EAS 2019-2021), lo Scientific Advisory 2019 dell’American Heart Association e l’Expert Consensus 2021 dell’ACC sull’ipertrigliceridemia, riconoscono queste soglie:

La gestione, però, dipende sempre dal contesto clinico complessivo della persona.

Come agiscono EPA e DHA

EPA e DHA riducono i trigliceridi soprattutto attraverso quattro meccanismi:

• la riduzione della sintesi epatica di VLDL, le lipoproteine che trasportano i trigliceridi prodotti dal fegato;
• l’aumento della β-ossidazione, cioè dell’utilizzo dei grassi a scopo energetico;
• la riduzione dell’attività dell’enzima diacilglicerolo-aciltransferasi, coinvolto nella sintesi dei trigliceridi;
• l’aumento della rimozione (clearance) delle particelle ricche di trigliceridi.

Questi meccanismi sono descritti in revisioni fisiopatologiche pubblicate su riviste come Circulation, Journal of Clinical Lipidology e Atherosclerosis. Il razionale biologico, quindi, è solido. La domanda successiva è: quanto è grande l’effetto?

Di quanto li abbassano: le meta-analisi

Su questo punto la letteratura è molto coerente. Le meta-analisi dei trial randomizzati mostrano che:

• dosi di 2-4 g al giorno di EPA + DHA riducono i trigliceridi in media del 20-30%;
• nei pazienti con trigliceridi ≥ 500 mg/dL la riduzione può arrivare al 30-45%.

Conta molto la dose:

Gli omega-3 hanno un comportamento presumibilmente dose-dipendente: all’aumentare della dose aumenta l’effetto sui trigliceridi.

I trial farmacologici ad alte dosi

Le formulazioni farmacologiche di EPA ad alte dosi, 4 g al giorno, sono state studiate in trial randomizzati controllati proprio per la riduzione dei trigliceridi.

• Nello studio MARINE, l’icosapent etile alla dose di 4 g al giorno ha ridotto i trigliceridi rispetto al placebo in pazienti con trigliceridi ≥ 500 mg/dL.
• Una revisione dei dati degli studi MARINE e ANCHOR conferma che l’icosapent etile a 4 g al giorno ha ridotto in modo significativo i trigliceridi rispetto al placebo anche in pazienti ad alto rischio con trigliceridi superiori a 200 mg/dL, nonostante la terapia con statine.

Negli Stati Uniti lo studio MARINE è stato alla base dell’approvazione dell’icosapent etile per l’ipertrigliceridemia grave. In Europa il farmaco è autorizzato, sulla base dello studio REDUCE-IT, per ridurre il rischio cardiovascolare in pazienti adulti selezionati, già in terapia con statine e con trigliceridi elevati.

Trigliceridi ridotti non significa eventi ridotti

La riduzione dei trigliceridi, tuttavia, non sempre si traduce in un beneficio cardiovascolare netto sugli eventi maggiori. Lo studio STRENGTH, con EPA + DHA (in forma di acidi carbossilici) a 4 g al giorno confrontati con olio di mais, ha ridotto i trigliceridi ma non ha mostrato alcun beneficio sugli eventi cardiovascolari maggiori.

Questo risultato ha sollevato molti interrogativi sulla reale utilità degli omega-3 nel ridurre gli eventi cardiovascolari in pazienti con dislipidemia, trattati con statine e ad alto rischio.

Una revisione sistematica con meta-analisi più ampia, su 38 trial randomizzati e circa 149.000 persone, conclude però che gli omega-3 possono ridurre il rischio cardiovascolare e che questa riduzione appare più marcata con l’EPA da solo rispetto alla combinazione di EPA e DHA.

Abbassare un valore di laboratorio non basta: ciò che conta sono gli eventi clinici, e qui molecola e contesto fanno la differenza.

Linee guida e raccomandazioni

Le principali società scientifiche riconoscono due punti fondamentali:

• gli omega-3 ad alte dosi, soprattutto l’EPA puro in forma di etil estere, possono essere utilizzati per abbassare i trigliceridi in pazienti selezionati;
• le prove sui benefici cardiovascolari maggiori dipendono dalla specifica molecola e dallo specifico contesto clinico.

Mettiti alla prova

In conclusione

Gli omega-3 hanno un’azione presumibilmente dose-dipendente e, ad alte dosi (4 g al giorno), abbassano i trigliceridi in modo significativo, come mostrano gli studi MARINE e ANCHOR con l’icosapent etile. Questo però non significa automaticamente una riduzione degli eventi cardiovascolari: lo studio STRENGTH è stato neutro, mentre una meta-analisi più ampia suggerisce un potenziale effetto protettivo, maggiore con l’EPA da solo.

Nessuna molecola, però, funziona in un vuoto metabolico. Senza le basi, cioè alimentazione adeguata, controllo del peso, attività fisica e gestione dell’insulino-resistenza, nulla può compensare uno stile di vita disfunzionale. La riduzione del rischio cardiovascolare parte da lì.

Gli omega-3, quando indicati dal medico, sono uno strumento. Non una scorciatoia.

Bibliografia