Melatonina: cos’è, come funziona e perché cambia con l’età | Sintesi e recettori spiegati

La melatonina è una delle sostanze più conosciute e più usate per dormire meglio. Proprio per questo, intorno a lei si è accumulata nel tempo una grande quantità di affermazioni che con la scienza hanno poco a che vedere. Per capire che cosa può fare davvero, bisogna partire da una premessa semplice: la melatonina è un ormone, e come tutti gli ormoni influenza molte funzioni diverse dell’organismo.

In questo articolo ripercorriamo lo stato dell’arte attuale, con particolare attenzione agli studi clinici randomizzati e controllati: come nasce la melatonina, come la regola la luce, come cambia con l’età, dove agisce e che cosa dicono le ricerche su sonno, infiammazione, dolore, peso e menopausa. Senza dimenticare l’aspetto più trascurato: la sicurezza.

Che cos’è la melatonina

La melatonina è una molecola ubiquitaria: viene prodotta da tutti gli organismi del regno animale, ma la si ritrova anche in batteri, protozoi, funghi e piante. Dal punto di vista chimico è una indoleammina e viene sintetizzata, presumibilmente nei mitocondri delle cellule, a partire da un amminoacido essenziale: il triptofano.

Fu scoperta nel 1958 dal dermatologo Lerner, che studiava la ghiandola pineale dei bovini. La ghiandola pineale, situata indicativamente al centro della testa, è infatti uno dei principali centri di produzione. Ma non l’unico: la melatonina viene sintetizzata anche da fegato, retina, reni, cellule endoteliali, intestino, cuore, pancreas e midollo osseo.

È proprio questa distribuzione così ampia nell’organismo a rendere la melatonina una molecola estremamente complessa da studiare dal punto di vista farmacologico.

Come viene prodotta

La ghiandola pineale è una ghiandola endocrina molto piccola: pesa circa 100 mg, è lunga circa 5 mm e ha uno spessore che varia più o meno da 1 a 4 mm. È formata da due tipi di cellule, le cellule neurogliali e le cellule parenchimali chiamate pinealociti, che sono quelle deputate alla sintesi della melatonina.

Il percorso che porta dal triptofano alla melatonina si svolge in quattro passaggi:

1. il triptofano viene idrossilato sul carbonio 5 dall’enzima triptofano idrossilasi, formando il 5-idrossitriptofano;
2. per decarbossilazione, il 5-idrossitriptofano diventa il neurotrasmettitore serotonina;
3. la serotonina viene acetilata dall’enzima arilalchilamina N-acetiltransferasi, formando la N-acetilserotonina, precursore finale;
4. la N-acetilserotonina viene metilata dall’enzima acetil-serotonina-metiltransferasi (ASMT): si forma la melatonina.

Il ruolo della luce: perché la melatonina è un ormone notturno

La sintesi della melatonina da parte della ghiandola pineale segue un ritmo circadiano, cioè un ciclo di circa 24 ore, ed è influenzata soprattutto dalle condizioni di luminosità. La produzione aumenta di notte, indicativamente dopo le 10 di sera, e raggiunge il massimo verso le 2. Poi cala gradualmente fino alle 6 del mattino, tornando ai valori di base.

Momento	Concentrazione media nel sangue
Valori di base (giorno)	circa 10-20 pg/ml
Dalle 22 circa, in aumento	da 10-20 pg/ml verso il picco
Picco, verso le 2 di notte	circa 100-120 pg/ml
Dalle 2 alle 6, in calo graduale	ritorno a circa 10-20 pg/ml

Il meccanismo è elegante. La luce che entra negli occhi stimola cellule specializzate della retina, che attivano il nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo, il nostro orologio biologico; il nucleo, a sua volta, inibisce la via nervosa che stimola la ghiandola pineale: in presenza di luce, quindi, la sintesi di melatonina viene bloccata. Al buio questa inibizione cessa e la ghiandola pineale, stimolata attraverso il sistema nervoso simpatico, produce melatonina.

È per questo che circa l’80% della melatonina viene prodotto durante la notte.

Luce blu, smartphone e sonno

La luce intensa riduce drasticamente la sintesi di melatonina. Anche la luce blu, tipica delle lampade a led e degli schermi di smartphone e altri dispositivi elettronici, ne provoca una brusca inibizione. Guardare uno schermo la sera e di notte sopprime quindi la secrezione di melatonina e altera l’inizio e la durata del sonno fisiologico.

Per questo è fondamentale evitare i dispositivi elettronici nelle ore serali e notturne, soprattutto se l’insonnia è già presente e se lo schermo è molto luminoso. Quanto agli schermi o filtri per la luce blu, spesso presentati come soluzioni universali, la loro reale utilità non è ancora del tutto chiara: gli studi sono discordanti. Qualche risultato possono darlo, ma la misura davvero efficace resta non usare i dispositivi di notte.

Come cambia la melatonina con l’età

La produzione di melatonina subisce importanti variazioni nel corso della vita. È massima nell’infanzia, fino a circa sette anni, poi si riduce gradualmente e si stabilizza in età adulta. Dopo i 40 anni la sintesi notturna crolla, fino ad appiattirsi quasi del tutto dopo i 65.

Età	Concentrazioni notturne indicative
Fino a circa 7 anni	fino a 160 pg/ml
20-40 anni	intorno a 120 pg/ml
Dopo i 40 anni	drastica riduzione
Oltre i 65 anni	circa 20-30 pg/ml, quasi come di giorno

In pratica, dopo i 65 anni la produzione notturna è quasi paragonabile a quella diurna. Viene spontaneo chiedersi se abbia senso integrare la melatonina prima di coricarsi quando si invecchia: i dati disponibili suggeriscono un possibile beneficio negli anziani che soffrono di insonnia, ma la scelta va fatta con il medico, con le cautele su dosi e sicurezza descritte più avanti.

I recettori della melatonina e il rischio di desensibilizzazione

La melatonina agisce attraverso due recettori identificati nell’uomo, MT1 e MT2. Sono proteine a 7 eliche transmembrana della famiglia dei recettori accoppiati a proteine G; l’MT1 è codificato dal gene MTNR1A, sul cromosoma 4q35, l’MT2 dal gene MTNR1B.

Questi recettori si trovano in moltissimi distretti: sistema nervoso centrale (soprattutto ipotalamo e nucleo soprachiasmatico), sistema immunitario, sistema cardiocircolatorio, organi genitali, pelle, retina, pancreas, tessuto adiposo e surrenali. Essendo presenti sia nei tessuti centrali sia in quelli periferici, possono influire su moltissime vie biologiche, gran parte delle quali è ancora oggetto di studio.

C’è un aspetto poco noto ma importante. Il normale ritmo giorno-notte altera poco o nulla la sensibilità dei recettori. Diverso è il caso della melatonina assunta per bocca: dosi pari o superiori a 1 mg fanno salire le concentrazioni nel sangue e possono portare a una desensibilizzazione dei recettori MT1 e MT2. Sugli effetti di questa desensibilizzazione sappiamo ancora molto poco.

Un esempio concreto: la melatonina orale abbassa la temperatura corporea, aumentando la dispersione di calore dalla pelle e riducendo la produzione di calore interno. Succede sia se viene assunta la sera sia se viene assunta di giorno, e l’entità dell’effetto è proporzionale alla dose.

La melatonina non va usata con superficialità o “fai da te”: a dosi elevate può modificare la sensibilità dei suoi stessi recettori.

Melatonina e sonno

Il compito principale della melatonina prodotta dalla ghiandola pineale è sincronizzare il sonno con il ciclo del giorno e della notte. Ma che cosa dicono gli studi sulla melatonina assunta come integrazione?

• Una revisione sistematica e meta-analisi di 34 studi randomizzati riporta che la melatonina può ridurre il tempo necessario ad addormentarsi e aumentare la durata totale del sonno in bambini e adolescenti con disturbi neurologici dello sviluppo.
• La stessa revisione segnala benefici simili negli adulti con disturbo da fase di sonno ritardata.
• Nei pazienti oncologici, una revisione sistematica conclude che la melatonina può migliorare la qualità del sonno, ma dosi e tempi variano in base alle condizioni cliniche; una meta-analisi indica un miglioramento del sonno in particolare nelle pazienti con cancro al seno.
• Nelle persone con autismo, una meta-analisi di 15 studi mostra miglioramenti della qualità e della durata del sonno.

Mettendo insieme questi dati, l’effetto ipnotico della melatonina sembra più evidente in chi ha disturbi del sonno conclamati. Sulla popolazione generale, invece, se ne sa ancora poco, così come sulla sicurezza dell’uso prolungato. L’effetto, inoltre, varia molto a seconda della popolazione studiata e i risultati in letteratura sono talvolta contrastanti.

Alcuni elementi pratici emergono comunque dagli studi:

• l’effetto sul sonno sembra comparire anche a dosi basse, tra 0,3 e 1 mg: per questo è bene partire da dosi ridotte;
• la melatonina a rilascio immediato si assume in genere 30-60 minuti prima di andare a dormire, quando il problema è addormentarsi;
• quella a rilascio prolungato è preferibile quando il problema è mantenere il sonno.

Dosaggi e tempi di utilizzo vanno sempre definiti dal medico in base al quadro clinico.

Quanta melatonina arriva nel sangue

Le formulazioni di melatonina non sono tutte uguali, ed è quindi molto difficile definire con precisione la sua biodisponibilità orale. Le forme a rilascio immediato raggiungono il picco nel sangue presumibilmente entro 30-60 minuti, mentre quelle a rilascio ritardato mantengono il picco più a lungo.

In generale la biodisponibilità orale è bassa, perché il fegato metabolizza buona parte della melatonina al primo passaggio. La variabilità tra individui è però molto ampia e dipende da fattori come lo stato nutrizionale e la velocità di detossificazione del fegato.

Due dati sono particolarmente importanti:

• dosi orali elevate producono concentrazioni nel sangue molto superiori a quelle fisiologiche;
• dosi basse, tra 0,1 e 0,3 mg, sembrano produrre picchi nel range dei valori fisiologici, anche tenendo conto del calo legato all’età, e mostrano comunque effetti sull’induzione del sonno.

Partire dalle dosi minime ha senso: anche quantità basse di melatonina possono favorire il sonno, senza portare i livelli nel sangue molto oltre quelli naturali.

Infiammazione, sistema immunitario e dolore

La melatonina ha un ruolo nella regolazione della proliferazione e del differenziamento delle cellule immunitarie, ma le sue azioni cambiano a seconda della fase dell’infiammazione. Nelle fasi iniziali sembra addirittura stimolare il processo infiammatorio, attivando la fosfolipasi A2 e la 5-lipossigenasi, enzimi che producono molecole pro-infiammatorie. Nelle fasi tardive, cioè nei processi cronici come quelli delle patologie reumatiche e osteoarticolari, sembra invece svolgere un ruolo antinfiammatorio e antiossidante.

Un esempio è la miastenia gravis, malattia autoimmune cronica che colpisce le giunzioni tra nervi e muscoli e causa debolezza muscolare, soprattutto degli occhi ma anche di braccia, gambe e muscoli respiratori. Chi ne soffre ha in genere livelli bassi di melatonina e una ridotta espressione dei recettori MT1. Secondo alcune ricerche, la melatonina può limitare la proliferazione dei linfociti Th1 e Th17 e ridurre diversi fattori pro-infiammatori.

I meccanismi antinfiammatori

• impedisce la traslocazione del fattore nucleare kappa B (NF-kB), riducendo interleuchine pro-infiammatorie come IL-1, IL-6 e il tumor necrosis factor;
• favorisce la produzione di molecole antinfiammatorie come IL-10;
• riduce lo stress ossidativo e, secondo una revisione sistematica e meta-analisi, rafforza la barriera antiossidante totale nel sangue.

Che cosa dicono le meta-analisi

Una meta-analisi di 31 studi per 1517 pazienti conferma un’efficacia antinfiammatoria, con una riduzione statisticamente significativa di citochine come IL-1, IL-6 e IL-8. Un’altra, su 19 studi, associa la melatonina a una riduzione del dolore percepito in molte condizioni cliniche, con un probabile minore ricorso agli analgesici. Nella maggior parte degli studi sono stati usati dosaggi tra 3 e 10 mg al giorno, con una media indicativa di 5 mg. In Italia, però, gli integratori possono contenere al massimo 1 mg di melatonina al giorno: dosi superiori rientrano tra i medicinali e vanno valutate dal medico.

Sono risultati interessanti, ma servono studi più approfonditi e su un numero molto più ampio di pazienti.

Osteoartrite

In vitro la melatonina migliora la deposizione di cartilagine e protegge la vitalità dei condrociti, le cellule che la producono. Gli studi sull’uomo sono pochi. In uno studio randomizzato e controllato su 60 pazienti con osteoartrite del ginocchio, la melatonina (3-10 mg al giorno) è stata confrontata con la duloxetina e, dopo 3 mesi, ha ridotto il dolore e migliorato la funzione articolare. Un altro studio randomizzato in doppio cieco su 138 pazienti ha rilevato che 5 mg al giorno per 14 giorni possono favorire il sonno dopo artroplastica totale del ginocchio, un intervento dopo il quale l’insonnia è frequente.

Fibromialgia

Una revisione sistematica di 4 studi per 98 pazienti indica che la melatonina può migliorare dolore, qualità della vita e sonno nella fibromialgia; gli studi però sono eterogenei e i pazienti pochi, quindi i risultati vanno presi con cautela. Uno studio in aperto su 21 pazienti ha osservato miglioramenti significativi di dolore e sonno con 3 mg al giorno per 4 settimane; uno studio di fase 2 randomizzato in doppio cieco su 63 pazienti tra 18 e 65 anni ha rilevato una riduzione del dolore con 10 mg al giorno.

È possibile che nella fibromialgia conti soprattutto l’azione antiossidante sulle fibre muscolari. Oggi però non esistono linee guida sull’uso della melatonina in questa condizione: è lo specialista a valutarne l’eventuale impiego come supporto.

Melatonina, peso e obesità

L’obesità colpisce circa 800 milioni di persone nel mondo e non è solo un problema di alimentazione: coinvolge la sfera emotiva, psicologica, economica e lavorativa. In questo quadro la melatonina potrebbe avere un ruolo di supporto.

• Uno studio randomizzato in doppio cieco su 44 donne obese, trattate per 40 giorni con melatonina insieme a una dieta ipocalorica, ha rilevato un possibile miglioramento dello stress ossidativo.
• Una meta-analisi di 23 studi associa la melatonina a una riduzione del peso corporeo, ma non dell’indice di massa corporea né della circonferenza vita.
• Una meta-analisi pubblicata nel 2024 su 28 studi riporta una riduzione significativa della circonferenza dei fianchi e della pressione diastolica diurna negli adulti, con risposte migliori sulla pressione nelle persone obese o con sindrome metabolica; dosi superiori a 5 mg al giorno sembrano dare risultati più marcati.
• La melatonina può inoltre aumentare l’adiponectina, che nelle persone in sovrappeso e obese è di solito bassa.

Al di là delle meta-analisi, i singoli studi sono ancora molto contrastanti, perché non tutte le persone rispondono allo stesso modo. Si ipotizza che le donne sotto i 45 anni in sovrappeso, obese o con patologie psichiatriche possano ottenere risultati migliori sull’indice di massa corporea, mentre le persone più anziane, con trattamenti prolungati, potrebbero rispondere meglio sulla circonferenza vita. Servono studi che tengano conto di sesso, età, condizioni cliniche e peso, e la decisione spetta sempre allo specialista.

Melatonina in menopausa

Nelle donne i livelli di melatonina calano già in premenopausa e ancora di più dopo. Poiché la melatonina regola i ritmi del sonno e della temperatura corporea, questo calo ha conseguenze su sonno, equilibrio psichico e vampate di calore.

• Una revisione sistematica di 24 studi per 1173 pazienti associa la melatonina a un miglioramento del sonno e dei sintomi del climaterio, come sudorazione, vampate, ansia e palpitazioni. Negli studi si usano in media 3-10 mg al giorno, e le dosi da 3 mg in su hanno dato risultati significativi.
• Uno studio randomizzato in doppio cieco su donne tra 42 e 62 anni, in perimenopausa o menopausa, ha osservato con 3 mg al giorno per 6 mesi un miglioramento del tono dell’umore e dei sintomi depressivi.
• Una meta-analisi di 5 studi randomizzati per 441 persone indica un aiuto contro depressione e ansia in post-menopausa.
• La melatonina stimola l’osteogenesi e la mineralizzazione dell’osso: una meta-analisi di 3 studi per 121 pazienti suggerisce un possibile aiuto contro la perdita di densità ossea in peri e post-menopausa, ma i numeri sono troppo limitati e i dosaggi per osteopenia e osteoporosi vanno ancora definiti.

Anche per l’insonnia della menopausa alcuni studi mostrano un miglioramento della qualità del sonno. Con dosaggi stabiliti dal medico in base al quadro clinico, la melatonina può essere un valido aiuto sia in pre sia in post-menopausa.

Sicurezza ed effetti collaterali

Si sente spesso dire che la melatonina è sicura e priva di effetti collaterali. Dal punto di vista scientifico la situazione è più sfumata: mancano studi randomizzati e controllati sulla sicurezza, soprattutto per l’uso prolungato o cronico. Parliamo di un ormone che agisce sulla quasi totalità degli organi e che, nel corso della vita, è finemente regolato dai ritmi di luce e buio.

Gli effetti indesiderati segnalati da una revisione sistematica e meta-analisi sono sonnolenza, mal di testa e vertigini. Sono dati incoraggianti, che permettono di considerare la melatonina sufficientemente sicura, ma non chiariscono gli effetti a lungo termine. Inoltre alcune persone potrebbero essere molto più sensibili di altre, e la fama di sostanza “sicura” rischia di far trascurare la segnalazione degli effetti avversi.

La melatonina non è un demone travestito da angelo: è un ormone, e come tale va usato con criterio e buon senso.

Mettiti alla prova

In conclusione

La melatonina è un ormone versatile, regolato dalla luce e dal buio, che agisce su recettori diffusi in tutto l’organismo e la cui produzione cala sensibilmente con l’età. Gli studi indicano possibili benefici sul sonno, soprattutto in chi ha disturbi conclamati, e potenziali effetti antinfiammatori, antiossidanti e analgesici, con risultati interessanti in fibromialgia, osteoartrite, menopausa e sovrappeso. Molte di queste evidenze, però, si basano su studi piccoli o eterogenei, e la sicurezza a lungo termine resta poco studiata.

La melatonina può essere un aiuto prezioso, ma non è una caramella: dosi, tempi e opportunità d’uso vanno decisi con il medico, partendo sempre dalle dosi più basse.

Bibliografia